空氣過(guò)濾器在發(fā)酵工業(yè)上的應(yīng)用

引言

一直以來(lái)，染菌是工業(yè)發(fā)酵車間管理人員面臨的危機(jī)和挑戰(zhàn)，雖然一步步都謹(jǐn)小慎微，但是仍不能逃出染菌的魔爪，空氣是否帶菌這個(gè)疑問(wèn)，是不是總成為染菌后先的問(wèn)題？本文向大介紹空氣過(guò)濾的技術(shù)和完整性評(píng)價(jià)的相關(guān)知識(shí)。

微生物粒徑

環(huán)境大氣中存在的噬菌體粒徑僅0 . 0 4um , 甚至更小; 球菌的粒徑可小至0 . 2~ 0 . 3um , 大部分在0.5 ~ 2 um 之間; 還有一些形狀各異、個(gè)體較大的雜菌。因此,微生物污染物的粒徑是多分散度的, 而且粒子粒徑(心)目前是無(wú)法改變的。

過(guò)濾介質(zhì)

目前我國(guó)的制藥廠發(fā)酵裝置使用的空氣過(guò)濾器的過(guò)濾介質(zhì)以玻璃纖維濾紙、金屬燒結(jié)膜、聚偏二氟乙烯等過(guò)濾器。大部分是國(guó)內(nèi)制造, 也有小部分為進(jìn)口。

什么是過(guò)濾精度？

過(guò)濾精度單位是um,通常在過(guò)濾領(lǐng)域，我們使用公稱精度（Normial）和絕對(duì)精度（Absolute）兩種。兩種精度的定義和算法有所不同，簡(jiǎn)單講：Norminal 的定義是某個(gè)精度以上的污染物總重量的攔截效率來(lái)定義;即以過(guò)濾介質(zhì)攔截Xum以上的效率,每個(gè)企業(yè)定義不用,一般國(guó)外的公司PALL,3M(CUNO),Millpore,定義需要在85%以上,國(guó)內(nèi)的過(guò)濾效率一般在50%左右,或者更低;Absolute 是過(guò)濾行業(yè)內(nèi)部的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),有beta 值(過(guò)濾前的顆粒/過(guò)濾后顆粒)和過(guò)濾效率值(1-beta),通常絕對(duì)精度的定義過(guò)濾效率需要在99.9%以上,視公司產(chǎn)品不同而定.

濾芯的選擇,通常Normial的濾芯以depth filter 為多,用于工業(yè)級(jí)別比較多或前段pre-filtration;Absolute濾芯以surface filter 居多,多在final filtration. 液壓元件對(duì)過(guò)濾精度的要求

過(guò)濾器分類

以過(guò)濾器的種類(即操作的對(duì)象)分為兩大類：疏水型的呼吸過(guò)濾器（呼吸器）和親水型的產(chǎn)品過(guò)濾器（微孔膜過(guò)濾器）。疏水型的適合于氣體的過(guò)濾，而親水型的則更適宜液體的過(guò)濾。

完整性檢測(cè)定義

完整性測(cè)試主要是測(cè)試濾膜的完整性，過(guò)濾的主要原理是通過(guò)濾膜來(lái)攔截比膜孔大的污染物，雖然過(guò)濾效果與濾膜的材質(zhì)、類型以及所攔截污染物的性質(zhì)等多因素有關(guān)，但濾膜的有效性是先保證其完整性。完整性測(cè)試可以分為兩類：

（1）破壞性試驗(yàn)，主要是微生物挑戰(zhàn)測(cè)試；

（2）非破壞性試驗(yàn)，主要是起泡點(diǎn)試驗(yàn)和擴(kuò)散流測(cè)試。

破壞性和非破壞性測(cè)試兩者的數(shù)據(jù)必須有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而得到用戶的完整性測(cè)試的數(shù)據(jù)，這是法規(guī)的要求，也是測(cè)試應(yīng)用的驗(yàn)證理由。

有些朋友無(wú)法區(qū)別完整性和漏點(diǎn)檢測(cè)，下面給預(yù)答復(fù)：

完整性測(cè)試一般針對(duì)除菌級(jí)濾器所做的回顧性檢測(cè)（起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流等），檢漏一般針對(duì)起隔離防護(hù)作用的非無(wú)菌要求的過(guò)濾器，是否有檢測(cè)液體瞬間加壓透過(guò)現(xiàn)象，比較簡(jiǎn)單，結(jié)論為漏沒(méi)漏。

微生物挑戰(zhàn)與起泡點(diǎn)結(jié)果相關(guān)性

起泡點(diǎn)和微生物挑戰(zhàn)有直接關(guān)聯(lián)，因?yàn)槠鹋蔹c(diǎn)與微生物截留值直接相關(guān)，如圖1.

圖1顯示了在實(shí)際生物制藥使用過(guò)濾器時(shí)微生物截留量與非破壞性起泡點(diǎn)測(cè)試的相關(guān)性。從這張圖可以看到微生物挑戰(zhàn)與起泡點(diǎn)測(cè)試之間有很明確的相關(guān)性。

非破壞性完整性測(cè)

非破壞性完整性測(cè)試可以根據(jù)物理性質(zhì)不同分為兩類，基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)測(cè)試方法，Corrtest測(cè)試（水壓法）以及Hydrocorr測(cè)試（擠水法）為一類；擴(kuò)散流測(cè)試和壓力保持測(cè)試屬于基于Fick定律定義的氣體通過(guò)液體擴(kuò)散的原理測(cè)試。制藥企業(yè)可以根據(jù)自己的需要選擇適合自己工藝和產(chǎn)品的方法進(jìn)行完整性測(cè)試。

方法1.起泡點(diǎn)測(cè)試

起泡點(diǎn)是氣體從濕潤(rùn)的大膜孔壓出液體快速流出時(shí)的壓力。濾膜孔中的液體是氣體通過(guò)膜孔的障礙，但是，在足夠壓力的推動(dòng)下，氣體可以擠壓出濾膜孔中的液體，這樣氣體便可以快速地穿過(guò)濾膜孔。這個(gè)讓液體流出膜孔的壓力與孔的大小成反比。因此起泡點(diǎn)可以顯示過(guò)濾結(jié)構(gòu)內(nèi)保持液體的力大小。這是傳統(tǒng)的非破壞性試驗(yàn)。

方法2  擴(kuò)散流測(cè)試

擴(kuò)散流測(cè)試：在大于起泡點(diǎn)壓力作用下，氣體流可以非常迅速地穿過(guò)濾膜孔，這在實(shí)驗(yàn)室可以明顯觀察到。而在壓力小于起泡點(diǎn)壓力時(shí)，事實(shí)上，有非常小的氣體流在濾膜孔中的液體間進(jìn)行擴(kuò)散。這個(gè)氣體流是由于過(guò)濾濾膜兩邊的壓力差或壓力梯度而形成的，即膜壓差造成跨膜氣體濃度差。因?yàn)楫?dāng)濾液完全潤(rùn)濕濾膜，在過(guò)濾器上游通氣體后，過(guò)濾器上游的氣體分子比下游要多，為了保持平衡，過(guò)濾膜上游的氣體分子將會(huì)溶解到濾膜孔中的液體中，然后在過(guò)濾器中擴(kuò)散直到到達(dá)過(guò)濾濾膜的下游端，結(jié)果使膜孔溶解的氣體流出。這種氣體流就叫做擴(kuò)散流。需要明確，只有在濾膜孔液體中的氣流才是擴(kuò)散流。一般在做完整性測(cè)試時(shí)，上游壓力控制在泡點(diǎn)值的80%，這時(shí)，下游氣流應(yīng)小于規(guī)定值。若濾膜出現(xiàn)破損，則這時(shí)在80%泡點(diǎn)值的壓力下，會(huì)擴(kuò)散更多氣體使得下游氣流大于規(guī)定值。

擴(kuò)散流測(cè)試程序：（1）用合適的濾液完全潤(rùn)濕濾膜，親水性濾膜可以用水溶液潤(rùn)濕，親油性濾膜用 水/乙醇混合溶液潤(rùn)濕。（2）慢慢增加濾膜上游的壓力到推薦起泡點(diǎn)的80%為宜。（3）等待系統(tǒng)平衡后，用流量計(jì)或者倒置的量筒測(cè)量氣體流量1 min。（4）如果擴(kuò)散流高于標(biāo)準(zhǔn)值，需要考慮幾種情況：1）濾膜孔徑是否正確；2）溫度比周圍環(huán)境溫度高；3）濾膜沒(méi)有完全潤(rùn)濕；4）濾膜不完整；5）液體、氣體混合比例不符合推薦液氣混合比；6）穩(wěn)定時(shí)間不夠。

方法3 HydroCorr專用測(cè)試

HydroCorr測(cè)試是密理博公司開(kāi)發(fā)的一種完整性測(cè)試方法，又叫做水?dāng)D壓法測(cè)試。HydroCorr測(cè)試主要用于疏水性膜的完整性測(cè)試。它是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來(lái)的。HydroCorr是一種高度靈敏，不用醇類而根據(jù)水流量進(jìn)行疏水性濾膜完整性測(cè)試的方法。在測(cè)試過(guò)程中，把水壓進(jìn)大的膜孔所需要的小壓力稱為水侵入壓。進(jìn)行測(cè)試時(shí)的壓力低于水侵入壓，壓力維持但不再加壓。對(duì)于一個(gè)完整的過(guò)濾器，水將難以進(jìn)入濾膜而不會(huì)導(dǎo)致下游的污染。在HydroCorr測(cè)試過(guò)程中測(cè)定的是折疊過(guò)濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的水流量，這不會(huì)對(duì)過(guò)濾器造成損壞。同時(shí)，由于濾膜沒(méi)被潤(rùn)濕，所以只需要稍許干燥或不需要干燥，可以在完整性測(cè)試完后很快或馬上投入使用。

完整性測(cè)試失敗處理措施

企業(yè)在進(jìn)行完整性測(cè)試時(shí)，一種是在過(guò)濾器使用前的完整性測(cè)試，一種是在使用后的完整性測(cè)試。在做使用前的完整性測(cè)試時(shí)，如果測(cè)試失敗，但測(cè)試值與標(biāo)準(zhǔn)值只有較小差距，這時(shí)可以再次濕潤(rùn)過(guò)濾器，使用兩倍于初次濕潤(rùn)壓（或者沖洗量，浸泡時(shí)間）或者在過(guò)濾器兩邊使用高壓差的方法重新測(cè)試，看過(guò)濾器是否通過(guò)測(cè)試，如果可以通過(guò)，則記錄數(shù)值和程序；若不通過(guò)，則需要對(duì)過(guò)濾器的完整性進(jìn)行重新評(píng)估。如果測(cè)試結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值差距較大，在能夠更換濾芯的情況下，可以更換新的濾芯重新測(cè)試；若不能更換，則提高測(cè)試條件重新測(cè)試評(píng)估。如果是在使用后進(jìn)行完整性測(cè)試，這時(shí)測(cè)試結(jié)果與沖洗量和浸泡時(shí)間有很大關(guān)系，在失敗后，可以用兩倍的沖洗量或者浸泡時(shí)間進(jìn)行再次測(cè)試，對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，若與標(biāo)準(zhǔn)值有很大差距，可以用70/30異乙醇潤(rùn)濕，再次檢測(cè)。

浸潤(rùn)與測(cè)試結(jié)果關(guān)系密切，因此，再次浸潤(rùn)時(shí)注意運(yùn)用不同的操作條件來(lái)達(dá)到相關(guān)要求，例如，使用更長(zhǎng)時(shí)間潤(rùn)濕，使用更高的壓力潤(rùn)濕，更高的溫度潤(rùn)濕或者用動(dòng)態(tài)沖洗取代靜態(tài)浸透的方法都是可取的。

完整性測(cè)試結(jié)果與環(huán)境、溫度、操作條件有很大關(guān)系，在測(cè)試失敗后需要依據(jù)相應(yīng)的SOP做出合適的處理措施，以高的效率保證過(guò)濾效果。